Grandi speranze per il trattamento della malattia di Huntington da un oligonucleotide antisenso

Dopo i risultati promettenti preclinici, è in corso la prima sperimentazione sull’uomo di un oligonucleotide antisenso (ASO) di seconda generazione mirato alla causa della malattia di Huntington (HD). I risultati dei test sugli animali, così come i dettagli dell’attuale studio di fase 1/2, sono stati resi noti di recente e saranno presentati a Vancouver (Canada), in aprile, nel corso della 68ma riunione annuale dell’American Academy of Neurology (AAN).

Dopo i risultati promettenti preclinici, è in corso la prima sperimentazione sull’uomo di un oligonucleotide antisenso (ASO) di seconda generazione mirato alla causa della malattia di Huntington (HD). I risultati dei test sugli animali, così come i dettagli dell’attuale studio di fase 1/2, sono stati resi noti di recente e saranno presentati a Vancouver (Canada), in aprile, nel corso della 68ma riunione annuale dell’American Academy of Neurology (AAN).

Il nuovo ASO inibisce la produzione della proteina huntingtina mutata, causa dell’HD, e si è dimostrato efficace e sicuro nella sperimentazione animale tanto che, come accennato, il primo test del farmaco nelle persone affette dalla malattia è in corso. Il farmaco è stato sviluppato dalla Ionis Pharmaceuticals ed è attualmente denominato IONIS-HTTRx.
«Affermare che l’approccio ASO è promettente per il trattamento di HD potrebbe essere un ‘understatement’» osserva George Yohrling, direttore degli affari medici e scientifici dell’Huntington’s Disease Society of America, non direttamente coinvolto nella ricerca.

Per la prima volta trattati non i sintomi ma la causa della patologia
L’HD è una rara malattia ereditaria autosomica dominante neurodegenerativa causata da un’espansione della ripetizione CAG nel gene huntingtina (HTT). Gli attuali trattamenti si limitano a trattare i sintomi e nessuna terapia finora ha dimostrato di avere successo nel colpire la causa sottostante della patologia così da modificare la progressione dell’HD.
Gli studi in modelli di topi transgenici di HD hanno mostrato che il rilascio di un ASO diretto all’RNA messaggero (mRNA) HTT ritarda la progressione della malattia e si traduce in un’inversione duratura dei deficit motori associati. Studi su primati hanno poi dimostrato riduzioni dose-dipendenti dell’mRNA HTT e della proteina huntingtina in tutto il sistema nervoso centrale (SNC) dopo la somministrazione intratecale di un ASO: è stata raggiunta facilmente una riduzione dei livelli di proteina huntingtina del 50% in sede corticale, correlata a una diminuzione fino al 20% nel nucleo caudato.

«Nelle scimmie, abbiamo dimostrato che è possibile ridurre l’huntingtina, il bersaglio del farmaco, e non si hanno effetti avversi rilevabili da tale abbassamento» spiega Frank Bennett, vicepresidente senior della Ionis e direttore del programma di ricerca sull’HD della società. «Questo è stato uno studio importante perché c’era la preoccupazione che l’huntingtina potesse avere una funzione normale e che, se fosse stata inibita, potesse determinare effetti negativi».

Gli studi su animali hanno posto le basi per la progettazione di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 1/2 per valutare quattro dosi ascendenti somministrate per via intratecale di IONIS-HTTRx, un ASO di seconda generazione.

Nello studio sono stati arruolati circa 45 pazienti con HD con manifestazione precoce. Gli endpoint dello studio, che comprendono outcomes di neuroimaging, elettrofisiologici, clinici e biochimici, servono sia come misure di sicurezza/tollerabilità sia come misure esplorative di potenziali effetti farmacodinamici. I primi risultati sono attesi per l’inizio nel 2017, afferma Bennett.

Forte entusiasmo tra i ricercatori e grande attesa per pazienti e familiari

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Fonte: PharmaStar

 

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