Nel trattamento della corea di Huntington entrano in scena le risorse della chimica del deuterio

Tra i pazienti affetti da corea di Huntington, l’uso di deutetrabenazina rispetto al placebo ha determinato un miglioramento dei segni motori a 12 settimane. È quanto risulta da uno studio multicentrico pubblicato su JAMA.

Tra i pazienti affetti da corea di Huntington, l’uso di deutetrabenazina rispetto al placebo ha determinato un miglioramento dei segni motori a 12 settimane. È quanto risulta da uno studio multicentrico pubblicato su JAMA.

«La corea di Huntington è una malattia ereditaria neurodegenerativa progressiva caratterizzata da movimenti involontari, disfunzioni cognitive e sintomi psichiatrici» ricordano gli autori, componenti dell’Huntington Study Group e coordinati da Samuel Frank, dell’Harvard Medical School di Boston (USA). «Il trattamento è attualmente focalizzato sulla gestione sintomatica».

Tetrabenazina potenziata dalla massa dell’idrogeno pesante = deutetrabenazina
La tetrabenazina è un inibitore dei trasportatori vescicolari delle monoamine di tipo 2 che causa una deplezione di monoamine (tra le quali la dopamina) nel sistema nervoso centrale, spiegano gli esperti. Nonostante l’efficacia stabilita, la tetrabenazina è soggetta a un variabile metabolismo CYP2D6 e spesso richiede un dosaggio ripartito 3 volte al giorno. Inoltre ci possono essere alcuni sintomi neuropsichiatrici correlati a qualche concentrazione di picco come sedazione, stanchezza, acatisia, ansia o nausea.

«Il deuterio è una forma non tossica di idrogeno. Sulla base della sua massa maggiore rispetto all’idrogeno, il deuterio forma un legame più forte con il carbonio che così richiede più energia per la scissione, attenuando in tal modo il catabolismo della molecola» proseguono gli autori. «La sostituzione di deuterio in piccole molecole farmacologiche non altera le interazioni di legame con le proteine. Nonostante l’ampio interesse per l’utilizzo del deuterio per migliorare la farmacopea, a oggi solo la tetrabenazina deuterato (deutetrabenazina) è progredita a uno studio di fase 3».

«La deutetrabenazina è un inibitore dei trasportatori vescicolari delle monoamine di tipo 2 strutturalmente correlata alla tetrabenazina, ma gli atomi di deuterio in posizioni-chiave nella molecola ne prolungano l’emivita plasmatica e riducono la variabilità del metabolismo, senza alterare l’obiettivo farmacologico» proseguono Frank e colleghi.

«L’emivita prolungata e il profilo farmacocinetico unico di deutetrabenazina dovuto alla sostituzione del deuterio possono consentire dosi giornaliere meno frequenti e più basse, permettendo così un’esposizione sistemica simile a quelli della tetrabenazina ma con picchi di concentrazione inferiori, un dosaggio semplificato e un conseguente miglioramento del profilo rischio-beneficio». Questo studio, affermano, ha testato l’efficacia e la sicurezza di deutetrabenazina rispetto al placebo per controllare la corea attraverso la riduzione degli effetti negativi della concentrazione di picco.

Sperimentazione clinica svolta su 90 pazienti in 34 centri d’eccellenza
In 34 centri del Gruppo Huntington Study sono stati arruolati 90 pazienti adulti ambulatoriali (età media: 53,7 anni; 40 donne [44,4%]) con diagnosi di malattia di Huntington manifesta e un punteggio massimo totale di corea (TMC) al basale =/> 8 (range: 0-28; punteggio inferiore indicativo di un livello minore di corea), randomizzati in doppio cieco a ricevere deutetrabenazina (n = 45) o placebo (n = 45). Sia la deutetrabenazina sia il placebo sono stati titolati al livello di dose ottimale per 8 settimane e mantenuti per 4 settimane, seguite da un 1 settimana di washout.

L’endpoint primario dello studio era il cambiamento del punteggio TMC dal basale (costituito dalla media dei valori rilevati allo screening e alla visita al giorno 0) alla terapia di mantenimento (formato dalla media dei valori rilevati nelle visite dalla settimana 9 alla settimana 12). Lo studio è stato disegnato per rilevare una differenza di trattamento di 2,7 unità in termini di punteggio.

Gli endpoint secondari, valutati in modo gerarchico, erano la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un successo dal trattamento sulla base del Patient Global Impression of Change (PGIC) e del Clinical Global Impression of Change (CGIC), della variazione del 36-Item Short Form-physical functioning subscale score (SF-36) e della variazione del Berg Balance test.

I miglioramenti registrati nel confronto con il placebo
Nel gruppo deutetrabenazina, i punteggi medi TMC sono migliorati da 12,1 a 7,7 mentre nel gruppo placebo gli stessi punteggi sono migliorati da 13,2 a 11,3, con una differenza media tra gruppi di -2,5 unità (P <0,001). Il successo del trattamento, misurato in base al PGIC, si è verificato in 23 pazienti (51%) nel gruppo deutetrabenazina a fronte di 9 soggetti (20%) nel gruppo placebo (P = 0,002).

In base al CGIC, il successo del trattamento si è verificato in 19 pazienti (42%) nel gruppo deutetrabenazina rispetto a 6 individui (13%) nel gruppo placebo (P = 0,002). Riguardo ai punteggi medi dell’SF-36, nel gruppo attivo sono diminuiti da 47,5 a 47,4 (44,3-50,5) mentre nei trattati con placebo sono scesi da 43,2 a 39,9 (95% CI, 36,2-43,6), per un beneficio del trattamento pari a 4,3 (P =0,03).

Non c’è stata infine differenza tra i due gruppi (differenza media: 1 unità; P = 0,14), circa il miglioramento del Berg Balance test, che è aumentato di 2,2 unità nel gruppo deutetrabenazina e di 1,3 unità in quello placebo. I tassi degli eventi avversi – tra i quali depressione, ansia e acatisia – sono stati simili nei soggetti trattati con deutetrabenazina e con placebo.

Outcome riferiti dai pazienti in linea con quelli rilevati dai clinici
«L’effetto del trattamento osservato di 2,5 punti TMC (risultato dell’endpoint primario), insieme con i miglioramenti degli outcome centrati sul paziente, come il PGIC e la componente fisica dell’SF-36, possono essere di rilevanza clinica» commentano i ricercatori. In ogni caso, aggiungono, «la differenza di punteggio TLC associata al trattamento con deutetrabenazina rilevata in questo studio è notevole dato il progressivo declino del punteggio TLC precedentemente descritto come parte della storia naturale della corea di Huntington».

«La distonia è una caratteristica motoria comune associata alla malattia di Huntington e può aver contribuito al significativo miglioramento nel punteggio totale motorio osservato con il trattamento con deutetrabenazina rispetto al placebo» affermano. Un dato, sottolineano, che non si era ottenuto in uno studio pilota con la tetrabenazina, suggerendo che la deuterazione di quest’ultima possa essere responsabile del miglioramento della distonia così come della corea.

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Fonte: pharmastar.it

 

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