Fino a qualche anno fa la Corea di Huntington era una malattia conosciuta come una leggenda, una storia tra il fantastico e il terribile resa tale sia dalla sua rarità che dalla inspiegabilità del fenomeno. Frasi come "Ma che hai oggi, il Ballo di San Vito?" oppure "Ti ha morso per caso una tarantola?" erano frasi tipiche. Infatti i malati di Corea di Huntingto una malattia del cervello in cui vengono a mancare le cellule preposte principalmente al controllo del movimento - hanno dei movimenti bruschi e improvvisi che non sono in grado di impedire, apparendo quasi in preda ad una danza. Inutile sottolineare come un deficit di questo tipo renda difficoltose molte azioni della vita quotidiana quali, per esempio, portare un cucchiaio alla bocca per mangiare o stare seduti su una sedia; per non parlare della vita sociale, vissuta, magari, a volte, in modo imbarazzante fin dai primi sintomi di malattia sia dal malato che dai familiari, quasi ci fosse qualcosa da nascondere.

L'inizio della malattia (II caso WexIer)
Significativo è quanto accaduto a Leonore Wexler, una signora benestante di Los Angeles, mamma di una fantastica donna e ricercatrice dal nome Nancy Wexier che è stata la fondatrice della Hereditary Disease Foundation, una fondazione americana per lo studio e la cura della Corea di Huntington.
L'episodio viene raccontato proprio all'inizio di un lungo e appassionato articolo riportato sul London Times il 25 maggio scorso, in occasione dell'anniversario della scoperta del DNA. L'articolo inizia così: "Quando una mattina Leonore Wexier si mise a camminare barcollando lungo un marciapiede di Los Angeles, borbottando tra sé e sé con una parlata incomprensibile, un poliziotto davanti al palazzo di giustizia la rimproverò pesantemente per il suo comportamento disordinato, simile allo stato di ebbrezza." Ma Leonore non aveva problemi di alcolismo, tanto meno era ubriaca. Leonore aveva ereditato il gene malato. Leonore aveva quindi una disfunzione biologica e quei movimenti danzanti segnavano l'inizio della malattia.

L'inizio di una battaglia

Elena Cattaneo, direttrice del Laboratorio di Biologia Cellule staminali Nella foto sopra Dorotea Rigamonti

È l'inizio di una battaglia, combattuta tra il desiderio e la volontà di condurre una vita normale e un corpo che si ribella e crea difficoltà continue. Un corpo a cui, spesso, non viene a mancare nello stesso modo la coscienza di ciò che sta accadendo. Col tempo possono aggiungersi altri problemi come l'incomprensibilità della parola detta, la depressione o anche isolati stati di aggressività oppure problemi psicologici che possono sfociare nella demenza. Queste manifestazioni sono molto variabili da persona a persona, con alcuni malati che arrivano al totale estremo di ciò e altri che riescono a beneficiare meglio dell'affetto e dell'attenzione dei familiari. Essendo una malattia genetica ereditaria, per il medico è relativamente semplice ipotizzare che un paziente sia affetto da Corea: solitamente la persona affetta presenta infatti altri casi di malattia tra i propri familiari e nelle generazioni precedenti. La diagnosi di malattia o l'esclusione della diagnosi di malattia passa comunque attraverso un test genetico da affrontare, per coloro che decidono di affrontarlo, solo nell'ambito di strutture specializzate. Ci sono anche casi in cui arrivare all'ipotesi di Huntington non è semplice: questo succede quando il paziente è adottato e improvvisamente, senza nessun indizio o sospetto precedente, si trova a sviluppare sintomi bizzarri che non sembrano collegati ad una patologia, visto che non sono accompagnati da dolore alcuno.

L'importanza dei finanziamenti Telethon
La Corea di Huntington insorge in media a 35-40 anni di vita ma l'esatto momento di comparsa dei sintomi non è prevedibile, come non è rallentabile la progressione. Oggi, a dieci anni dalla scoperta del gene e della mutazione responsabile, sicuramente c'è una maggiore preparazione medica sulla malattia e la comprensione dei disturbi associati è molto aumentata. Questo grazie alle associazioni dei malati che hanno creato una rete importante di assistenza, sostegno e informazione oltre che di aggiornamento.
Ma anche grazie alla Fondazione Telethon, che ha contribuito in modo importante al finanziamento delle ricerche in ambito italiano. Anche nella comunità scientifica la Corea di Huntington ha acquisito una notevole importanza per la sua particolarità biologica. Tutto ciò ha contribuito a fare accendere i riflettori sulla Corea di Huntington, migliorando, crediamo, la coscienza delle necessità dei malati e dei loro familiari, aumentando la speranza sui progressi della ricerca e convincendoci che si tratta di una battaglia che, tutti insieme, malati e non, dobbiamo vincere. Tenendo anche presente che studiare una malattia significa anche contribuire al progresso delle conoscenze sui meccanismi che governano le nostre cellule, risultati che inevitabilmente ampliano le vedute e le possibilità di intervento anche sulle altre malattie umane.

È tutta colpa dell'huntingtina.
Nella sua forma corretta, l'huntingtina è una proteina normalmente presente in ogni individuo sano in una certa quantità. Nel malato, una parte di questa proteina è leggermente diversa e ciò la rende tossica per alcuni tipi di cellule cerebrali, i neuroni GABAergici dello striato; questi, di conseguenza, soffrono e, col tempo, muoiono. Siccome questi neuroni sono importanti per regolare il movimento, inibendolo quando serve, la loro perdita rende la persona incapace di controllare i movimenti degli arti e del tronco. L'huntingtina, sia nella sua forma sana che mutata, costituisce un vero e proprio enigma per la comunità scientifica: è di grosse dimensioni (poche proteine sono così grandi) ed è diversa da tutte le altre proteine conosciute. Il fatto di non avere a disposizione proteine simili che fungano da modello rende il lavoro di ricerca un po' più difficile. Nel nostro caso particolare, ci occupiamo da anni di scoprire il ruolo biologico della proteina sana e come questo ruolo vari in presenza della mutazione (1). Questo lavoro è stato avviato nel 1995 nel laboratorio diretto da Elena Cattaneo presso l'Università degli Studi di Milano. Un team di ricerca di cui, possiamo dirlo a gran voce, ci sentiamo fieri di appartenere e che, vogliamo anche aggiungere, ha un obiettivo che è, decisamente, anche il nostro.

Maria Tartari

Chiara Zuccato

Il nostro punto di partenza è stato considerare che in ogni patologia c'è sempre un'alterazione di una situazione che è normale nella condizione sana. Pertanto, finché non siamo in grado di comprendere la condizione tipica del sano, non possiamo capire quali fattori siano variati nella malattia, ne tanto meno possiamo, nel malato, ristabilire le condizioni ottimali (che rappresenta una cura).
Ecco quindi spiegata l'importanza di studi volti a scoprire cosa fa l'huntingtina normale e cosa cambia con quella mutata.
Molte sono le informazioni disponibili sul comportamento dell'huntingtina mutata: la sua presenza nelle cellule crea una sorta di confusione tra le molecole biologiche così che molte vengono spostate o sequestrate in parti della cellula dove normalmente non devono stare; altre interagiscono di più o di meno con proteine importanti per l'espressione genica o preposte ad altre funzioni; altre sono rallentate dai sistemi di trasporto ormai difettosi o impedite nella loro funzione a causa della mancata comunicazione tra cellule. In tutta questa confusione, il neurone, che ha bisogno di un ambiente stabile e tollera poco le variazioni ambientali esterne e interne (a meno che non siano di breve durata), comincia a soffrire fino a che non si arrende. Questi studi, importantissimi, avevano anche dimostrato che la proteina mutata crea degli aggregati nella cellula, al punto che lo sviluppo di potenziali tarmaci in grado di impedire questa aggregazione anomala rappresenta oggi una strada sotto attento vaglio scientifico e sperimentale. Questi studi sulla proteina mutata non fornivano però spiegazioni sul perché, nonostante la proteina mutata fosse presente in tutte le cellule dell'organismo, solo i neuroni andassero incontro a morte nella malattia.
La comprensione di questo aspetto faceva presagire l'apertura di potenziali strade terapeutiche nuove, aggiuntive a quelle sopra citate, ma questa volta più direttamente mirate alla salvaguardia degli specifici neuroni che degenerano nella malattia.

La scoperta
Negli ultimi anni, il nostro gruppo di ricerca ha quindi studiato la malattia partendo da presupposti diversi: i primi risultati, pubblicati nel 2001 sulla rivista scientifica Science (2) cercano di rispondere al perché, nella malattia, muore solo un tipo particolare di cellule neuronali, mentre quelli recentissimi, pubblicati su Nature Genetics (3), spiegano anche come questo avviene.
Andando a studiare l'huntingtina sana abbiamo infatti scoperto che essa sostiene la produzione di un fattore neurotrofico, chiamato BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), di cui i neuroni striatali necessitano in modo continuo per la loro sopravvivenza. Ecco quindi che, quando una parte dell'huntingtina, necessaria per garantire il continuo approvvigionamento di BDNF allo striato, è mutata, la quantità di fattore neurotrofico che arriva alle cellule è minore e, col tempo, anche il neurone, come una pianta a cui si fa mancare acqua, "piega il capo" e ingiallisce. Dopo questo risultato ci sentivamo già a metà dell'opera; in realtà, era solo la punta dell'iceberg, per cui di certo non potevamo fermarci e accontentarci: dovevamo andare avanti e rispondere alle altre domande: come fa l'huntingtina sana a produrre il BDNF? Qual è il meccanismo che sta alla base di questo fenomeno? Possiamo trasformare questo meccanismo in una strategia per sviluppare tarmaci? Anche ad alcune di queste domande ora c'è una risposta: abbiamo infatti scoperto sia il bersaglio proteico che quello genico (DNA) dell'azione benefica dell'huntingtina sana.
La storia è un po' complicata (perché il cervello è di gran lunga l'organo umano più complesso) ma suona così: il DNA, presente in tutte le cellule dell'organismo, è composto di migliala di geni dei quali alcuni, tra cui il BDNF, devono essere accesi nei neuroni perché servono per il loro funzionamento. La natura ha quindi sviluppato un sistema per regolare questo meccanismo di accensione/spegnimento dei geni presenti nel DNA delle nostre cellule: esiste una proteina chiamata REST che, quando lega il DNA di questi geni, li spegne.
L'huntingtina sana è capace di trattenere REST in modo da impedirgli di legare il DNA e di spegnere questi geni. La conseguenza è che, in presenza di huntingtina sana, i geni neuronali e il BDNF sono attivi e il neurone funziona bene. Quando una parte di huntingtina è mutata questo meccanismo diminuisce la sua forza di accensione per cui viene prodotto meno BDNF e i neuroni striatali stanno male.

Oltre a spiegare il meccanismo, questi risultati forniscono anche dei possibili bersagli farmacologici, in quanto abbiamo identificato il pezzettino di DNA su cui questo fine meccanismo di accensione avviene. Questo pezzettino di DNA, a cui l'huntingtina sana parla, verrà ora usato per sviluppare tarmaci che agiscano su quel pezzettino esattamente come l'huntingtina sana, ripristinandone quindi le funzioni benefiche. In assenza di cure, dobbiamo comunque sempre tenere i piedi per terra, ricordando però sempre che in Italia e nel mondo tanti ricercatori compiono progressi quotidiani sulla malattia. Progressi che ancora non hanno prodotto una cura ma senza i quali è persino impossibile pensare di arrivarci.

Referenze Bibliografiche:

1) Cattaneo E., Rigamonti D., Zuccato C. (2002) Thè Enigma of Huntington's Disease, Scientific Amehcan, 287,92-97

2) Zuccate C., Ciammola A., Rigamonti D., Leavitt B.fì.,GoffredoD., Conti L, MacDonaidM.E., FriedIanderR.M.,Sii ani V., Hayden M.R., Timmusk., Sipione S., and Cananeo E. (2001) Loss of Huntingtìn-Mediated BDNF Gene Transcrìption in Huntington's Disease, Science, 293, 493-498

3) Zuccate C., Tartari T., Grotti C., Goffredo D., Valenza M., Conti L., Cataudella T., Leavitt B. R., Hayden M. R.,Timmusk T, Rigamonti D. and Cattaneo E. Huntingtin interacts with REST/NRSF to modulate thè transcription of NRSE-controlIed neuronal genes. Nature Genetics,

35: 76-83