(Traduzione da HDBUZZ) https://en.hdbuzz.net/272

Roche annuncia una modifica della sperimentazione GENERATION HD1 dopo aver esaminato lo studio ASO di estensione in aperto (open label)

Oggi abbiamo ricevuto informazioni circa un cambiamento nella struttura della sperimentazione che Roche sta portando avanti per l’abbassamento dell’huntingtina, nota come studio GENERATION HD1. La modifica della programmazione è una sorpresa, ma crediamo che sia un fatto positivo. Cos’è successo esattamente?

L’approccio di Roche all’abbassamento dell’huntingtina

I lettori di HDBuzz conosceranno certamente il significato del concetto di abbassamento dell’huntingtina. L’obiettivo è evitare che la mutazione della MH – scoperta nel gene MH – sia utilizzata dalle cellule per produrre la proteina huntingtina. Ulteriori informazioni  sull’abbassamento dell’huntingtina si possono leggere qui.

L’obiettivo delle terapie di abbassamento dell’huntingtina è evitare che la mutazione della MH, scoperta nel gene MH, sia utilizzata dalle cellule per produrre la proteina huntingtina

Diverse aziende svolgono ricerche che riguardano l’abbassamento dell’huntingtina, adottando approcci interessanti. Al momento, due società stanno analizzando l’uso di oligonucleotidi antisenso o ASO come potenziali trattamenti della MH. WAVE Life Sciences sta conducendo due sperimentazioni con ASO selettivi, di cui si può leggere qui. Tuttavia, i trial ASO più avanzati per la MH sono stati condotti da Roche (conosciuta anche come Genentech negli Stati Uniti) e da Ionis Pharmaceuticals.

Abbiamo scritto molto sui progressi di Ionis e Roche con il loro farmaco ASO per la MH. Recentemente abbiamo appreso con entusiasmo che questo farmaco è stato il primo a ridurre i livelli di proteina huntingtina nel sistema nervoso, come si può leggere qui. Sulla base di questa dimostrata utilità, Roche ha annunciato quello che è noto come uno studio “cardine” del loro ASO in grado di ridurre l’huntingtina, come si può leggere qui.

Sperimentazione GENERATION HD1

Uno studio cardine è quello che lo sponsor della sperimentazione – di solito un’azienda farmaceutica o biotecnologica – spera possa portare all’approvazione di un farmaco da utilizzare nei pazienti. L’obiettivo di questi studi è dimostrare alle autorità di regolamentazione che un farmaco non solo è sicuro, ma migliora i sintomi più significativi dei pazienti.

Roche ha progettato la sua sperimentazione per la MH con ASO, chiamato GENERATION HD1, per studiare se il trattamento con ASO per la MH rallenta la progressione dei sintomi. È uno studio molto ampio, con l’obiettivo di arruolare 660 pazienti affetti dalla MH in 80-90 cliniche in 15 paesi in tutto il mondo.

Tutti gli studi sui farmaci richiedono che alcuni dei pazienti ricevano il nuovo farmaco e che altri ricevano invece un trattamento fittizio, noto come placebo. Questo è l’elemento di prova fondamentale che ci consente di essere sicuri che tutti i benefici osservati nei partecipanti durante una sperimentazione siano dovuti al farmaco e non ad altre circostanze. Durante la sperimentazione GENERATION HD1, su tre partecipanti uno riceverà casualmente placebo e due riceveranno il farmaco.

In questo tipo di studio, né i partecipanti né i medici sanno chi sta ricevendo farmaci attivi e chi sta ricevendo il trattamento placebo. Si definisce cieco uno studio in cui si ignora chi sta ricevendo il farmaco reale e chi no. Date le sue caratteristiche, GENERATION HD1 è un tipo di sperimentazione chiamato studio in doppio cieco, controllato con placebo, considerato lo standard migliore su come ottenere l’approvazione di un farmaco.

È importante capire se le iniezioni meno frequenti potrebbero comunque avere un effetto benefico, motivo per cui GENERATION HD1 ha incluso un gruppo “ogni altro mese”

 

Somministrazione e compliance usando gli ASO

Una complicazione nell’uso di ASO per le malattie del cervello è data dal fatto che non sono in grado di raggiungerlo, poiché intorno ad esso esiste a una sorta di muro difensivo chiamato barriera emato-encefalica. Farmaci come gli ASO svolgono il loro lavoro in maniera eccellente – abbassando l’huntingtina, ma hanno molta difficoltà ad arrivare al cervello. Ciò significa che per quanto riguarda gli ASO da utilizzare nelle malattie cerebrali, essi devono essere infusi nel cervello in qualche modo.

Sembra abbastanza complicato, ma i neurologi e altri medici accedono sistematicamente al liquido spinale attraverso aghi molto sottili vicino alla base della colonna vertebrale. Nel corso degli anni hanno appreso che possono tranquillamente rimuovere parte di questo fluido per studiarlo, o somministrare farmaci al cervello e al midollo spinale infondendoli in questo spazio. Gli spazi del cervello e del midollo spinale riempiti di liquido spingono e mescolano costantemente questo fluido, quindi i farmaci iniettati alla base della colonna vertebrale riescono a formare un’onda in grado di raggiungere il cervello.

Il piano originale della sperimentazione GENERATION HD1 era quello di iniettare ai partecipanti il farmaco ASO durante uno dei due momenti stabiliti – una volta al mese o alternando una volta ogni due mesi. Come avviene con il trattamento placebo, né i partecipanti né il loro medico sapranno se stanno ricevendo farmaci attivi ogni mese o solo ogni due mesi.

Sicuramente i pazienti con MH sarebbero contenti di ricevere un’iniezione una volta al mese che comporti il rallentamento dei sintomi della MH, ma per loro e per chi li assiste è molto impegnativo recarsi in clinica ogni mese per le iniezioni. Saremmo sicuramente tutti entusiasti  se questo farmaco funzionasse, ma potrebbe essere molto difficile per i pazienti tenere il passo con visite mediche mensili (la cosiddetta compliance) se il farmaco venisse approvato. È importante capire se le iniezioni meno frequenti potrebbero comunque risultare benefiche, motivo per cui GENERATION HD1 ha incluso un gruppo “ogni altro mese”.

Novità dall’estensione Open Label

Oggi abbiamo ricevuto una lettera interessante da Roche, con un piano aggiornato per la sperimentazione GENERATION HD1. La lettera descrive alcuni cambiamenti sorprendenti apportati allo studio, che potrebbero sembrare preoccupanti, ma che invece riteniamo positivi.

I Neurologi e altri medici accedono sistematicamente al fluido spinale attraverso aghi molto sottili vicino alla base della colonna vertebrale

Innanzitutto, ricordiamo che Ionis e Roche hanno condotto uno studio precedente, più piccolo, con questo stesso farmaco. Si trattava di uno studio sulla sicurezza, progettato per determinare se la somministrazione o meno di ASO tramite il fluido spinale portasse a risultati imprevisti. Il trial è stato un successo – nessuno dei partecipanti ha avuto una cattiva reazione al farmaco o ha smesso di andare alle visite mensili per iniezioni e trattamenti.

Al termine di questo piccolo studio sulla sicurezza, Roche e Ionis hanno preso la decisione di coinvolgere tutti i partecipanti, compresi quelli che avevano ricevuto trattamenti placebo, e iniziare a somministrare loro il farmaco ogni mese. Tecnicamente è chiamato open-label extension study (studio di estensione in aperto). Open-label significa semplicemente che in questo tipo di sperimentazione, sia i partecipanti che i loro medici sanno cosa stanno ricevendo, il che lo differenzia dallo studio in doppio cieco precedente.

Supponendo che un farmaco sia sicuro e abbia una ragionevole possibilità di funzionare, partecipare a uno studio di estensione in aperto è una bella ricompensa per i coraggiosi volontari che si sono iscritti per il primo trial riguardante questi farmaci. È anche un bene per la comunità e l’azienda farmaceutica che sponsorizza la sperimentazione, perché ottengono una sorta di picco negli effetti a lungo termine del trattamento con il farmaco.

Cosa c’è di nuovo?

Nella lettera di oggi, Roche ha spiegato di aver trattato i pazienti nella fase di estensione in aperto ogni mese oppure ogni due mesi. La lettera prosegue affermando: l’analisi dei dati di nove mesi ha mostrato effetti sulla riduzione dei livelli di proteina huntingtina mutata nel liquido spinale cerebrale, supportando l’idea di dosaggi meno frequenti.. Sulla base della totalità dei dati, inclusa la sicurezza e la tollerabilità, non sembra esserci alcun vantaggio complessivo da parte del trattamento mensile rispetto a quello che si svolge ogni due mesi..

Leggendo tra le righe, sembra che Roche abbia notato dei risultati che suggeriscono un buon livello di abbassamento della proteina huntingtina con dosi somministrate ogni due mesi, per cui potrebbero non essere necessarie ogni mese. Infatti si stanno apportando modifiche al protocollo della sperimentazione GENERATION HD1 per capire se sia possibile aumentare ancora di più i tempi tra un trattamento e l’altro, includendo un nuovo gruppo trattato solo ogni 4 mesi.

Nel caso in cui fosse approvato per la MH, organizzare sedute per le iniezioni del farmaco tre volte l’anno, anziché dodici, significherebbe un’enorme differenza. Ma le autorità di regolamentazione necessiteranno della dimostrazione che ciò sia possibile, quindi Roche sta modificando la sperimentazione GENERATION HD1 per includere tre gruppi di trattamento: un gruppo placebo, un gruppo trattato ogni 2 mesi e un altro trattato ogni 4 mesi.

Roche sta modificando le modalità di protocollo dello studio GENERATION HD1 per vedere se è possibile aumentare ancora di più i tempi tra un trattamento e l’altro, includendo un nuovo gruppo trattato ogni 4 mesi

Quindi, secondo la lettera, ci sarà una breve pausa nel processo di iscrizione alla sperimentazione GENERATION HD1 durante l’approvazione della nuova calendarizzazione. Il piccolo gruppo di persone che ha già aderito allo studio con il progetto originale verrà spostato nel nuovo studio di estensione in aperto che verrà avviato rapidamente.

Da non dimenticare

Un messaggio molto importante al momento è che non ci sono prove che il trattamento con questo farmaco abbia influenzato i sintomi della MH in qualcuno tra i pazienti. Tutte queste decisioni si basano su test di laboratorio che suggeriscono che il farmaco sta avendo l’effetto desiderato nel cervello (l’abbassamento della quantità di proteina huntingtina), ma non sappiamo ancora se ciò sarà associato a un miglioramento nei sintomi della MH nei pazienti curati. Per capirlo, dobbiamo portare a termine l’intera sperimentazione GENERATION HD1.

Chiaramente, quando è iniziato il loro studio GENERATION HD1, Roche e i suoi partner non avevano previsto la possibilità di somministrare ASO a distanza di 4 mesi. Il fatto che abbiano analizzato i dati che li hanno convinti che possiamo farcela è un’ottima notizia per il futuro di questo programma e per i membri della comunità MH che in futuro riceveranno il trattamento.

Un altro vantaggio di questo annuncio è che altre aziende che lavorano sui trattamenti ASO per la MH possono considerare di effettuarli ad intervalli più lunghi. Il successo in un programma riguardante un farmaco MH può avere conseguenze importanti per gli altri trial MH in corso.

Questi rapidi progressi nel trattamento dell’abbassamento dell’huntingtina stanno cominciando a verificarsi rapidamente. Non possiamo prevedere il futuro, ma pensiamo che durante il prossimo anno sia necessario rimanere sintonizzati per non perdere ulteriori aggiornamenti interessanti sugli sviluppi dei trattamenti di abbassamento dell’Huntingtina.

Leggi il comunicato della Roche

 

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