Branaplam per la malattia di Huntington: risultati promettenti, ma sviluppo interrotto
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I risultati dello studio clinico VIBRANT-HD, pubblicati su Nature Medicine, riguardano il branaplam, un farmaco orale sviluppato originariamente per l’atrofia muscolare spinale (SMA) e poi testato nella malattia di Huntington (MH).
Come funziona: Il branaplam modifica il modo in cui l’RNA del gene HTT viene “letto” dalla cellula, inserendo un segnale di stop che causa la distruzione del messaggio prima che venga prodotta la proteina huntingtina (HTT). Il vantaggio principale è che può essere assunto per via orale, a differenza di altri approcci che richiedono iniezioni spinali o interventi chirurgici.
Cosa ha funzionato: Lo studio ha dimostrato per la prima volta che un farmaco orale può ridurre la HTT nelle persone con MH. I livelli di HTT espansa nel liquido cerebrospinale sono scesi di circa il 25% rispetto al placebo — una prova di concetto importante, anche se appena sotto la soglia del 30-50% ritenuta necessaria per un beneficio clinico.
Perché è stato interrotto: Circa tre quarti dei partecipanti trattati con branaplam hanno mostrato segni di danno ai nervi periferici: aumento della proteina NfL (marcatore di danno nervoso), formicolio, intorpidimento e alterazioni nei test di conduzione nervosa. La buona notizia è che questi effetti si sono in gran parte reversibili dopo l’interruzione del farmaco. Le simulazioni computerizzate hanno inoltre mostrato che dosi più basse, pur essendo più sicure, non avrebbero raggiunto la riduzione della HTT necessaria.
Le lezioni apprese: Nonostante il fallimento, lo studio ha avuto un valore scientifico importante: ha confermato la fattibilità della riduzione orale della HTT, ha validato la NfL come biomarcatore di sicurezza precoce, e ha fornito dati preziosi per lo sviluppo di modulatori dello splicing di seconda generazione — già in sperimentazione clinica da parte di Novartis e Skyhawk Therapeutics — che puntano a essere più selettivi e sicuri.
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