Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2026 – Day 2

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La seconda giornata della 21ª Conferenza CHDI si è concentrata sui meccanismi molecolari alla base della malattia di Huntington (HD), con un focus su nuove tecnologie e strumenti di analisi per comprendere la biologia della malattia con un livello di dettaglio senza precedenti.

Epigenetica e controllo dei geni – Nat Heintz (Università Rockefeller, New York)

Il team di Heintz studia i cervelli donati da pazienti deceduti con HD per comprendere la somatic expansion, ovvero il processo per cui il numero di ripetizioni CAG nel gene HTT aumenta in alcune cellule con l’avanzare dell’età. Un dato sorprendente: l’espansione somatica si osserva anche in cellule che rimangono relativamente sane, suggerendo che non sia il solo meccanismo che porta alla morte cellulare.

Il gruppo studia come l’epigenetica — il sistema che regola l’attivazione e il silenziamento dei geni — influenzi l’espansione somatica. In particolare, la proteina MutSβ, coinvolta nella riparazione del DNA, risulta più abbondante nei tipi cellulari con maggiore espansione somatica. Heintz propone che modificazioni chimiche del DNA e degli istoni nelle cellule più vulnerabili rappresentino un nuovo modello per spiegare la progressione dell’HD.

Il “DNA clock” e la progressione cellulare – Steve McCarroll (Harvard Medical School)

McCarroll e il suo team analizzano la lunghezza delle ripetizioni CAG in singole cellule cerebrali donate da pazienti HD. Confermano un modello a fasi: le espansioni iniziano lentamente, poi accelerano, e superata una certa soglia — proposta attorno a 150 CAG — le cellule entrano in una fase tossica in cui i geni perdono la loro regolazione normale. Le cellule perdono la propria “identità” molecolare e non sopravvivono.

Questo modello, denominato “ticking DNA clock”, è ancora oggetto di dibattito scientifico. Un dato non ancora del tutto spiegato riguarda i pazienti con una variante rara del gene HTT, che sviluppano i sintomi fino a 10 anni prima rispetto a quanto previsto dal modello.

Microscopia spaziale ad alta risoluzione – Bogdan Bintu (UC San Diego)

Bintu costruisce microscopi personalizzati che permettono la trascrittomica spaziale: una mappatura visiva di quali geni sono attivi in specifiche cellule, mantenendo intatte le strutture cerebrali. Questo consente di sovrapporre dati su espansione somatica, aggregati proteici di HTT e attività genica su una mappa anatomica dettagliata.

Il suo laboratorio ha sviluppato un metodo per stimare il numero di CAG in singole cellule e collocarle sulla mappa cerebrale. I risultati mostrano che le cellule più malate presentano le espansioni maggiori e più aggregati della proteina HTT. Stranamente, le cellule con espansioni estreme tendono ad avere meno aggregati, un’osservazione ancora da chiarire che sottolinea la complessità della biologia dell’HD.

TCERG1, un regolatore genetico modificatore – Carlos Sune (Centro Nazionale di Ricerca Spagnolo)

Sune studia TCERG1, una proteina che regola l’attivazione dei geni e il processamento degli RNA messaggeri. Studi su larga scala (GWAS) hanno confermato che variazioni nel gene TCERG1 influenzano l’età di esordio dell’HD. In modo intrigante, TCERG1 stessa contiene una sequenza ripetuta: ripetizioni più lunghe correlano con un esordio più precoce. La proteina è localizzata nel nucleo cellulare, dove interagisce con altre macchine molecolari in strutture a “fase liquida”. La sua rilevanza per la regolazione dei geni neuronali apre potenziali piste terapeutiche.

RNA, invecchiamento e neurodegenerazione – Gene Yeo (UC San Diego)

Yeo studia come le molecole di RNA vengano regolate diversamente nei neuroni invecchiati. L’RNA è sempre associato a proteine leganti — i cosiddetti RNA-binding proteins — e nelle malattie neurodegenerative questo equilibrio si altera. Nei neuroni più vecchi si osservano strutture di stress, accumulo di proteine appiccicose e difficoltà nella produzione proteica. Un’anomalia rilevante è la presenza di RNA a doppio filamento che fuoriesce dai mitocondri e si accumula in strutture di stress, segnale di disfunzione cellulare. Nel contesto dell’HD, l’RNA dell’huntingtin espanso sembra riorganizzare l’ambiente cellulare, “catturando” proteine e creando disfunzioni.

Med15, poliglutamina e lieviti – Jan Fassler (Università dell’Iowa)

Fassler usa il lievito come sistema modello per studiare il complesso Mediator, una macchina molecolare che regola l’attivazione dei geni. Un componente chiave è Med15, che — come HTT — contiene una sequenza polglutaminica (poliQ). Variazioni nella lunghezza di questa sequenza influenzano la risposta allo stress e la regolazione genica. Esperimenti nei lieviti dimostrano che la lunghezza del tratto poliQ di Med15 incide su processi come la fermentazione e la risposta a condizioni sfavorevoli. Sebbene in un sistema semplice, questi dati suggeriscono che Med15 possa essere un modificatore genetico dell’HD e che la lunghezza delle sequenze poliQ rappresenti un meccanismo evolutivo di adattamento biologico.

In sintesi

La seconda giornata ha messo in luce come strumenti all’avanguardia — dalla microscopia spaziale all’analisi single-cell, dai modelli in lievito all’epigenomica — stiano permettendo di svelare i meccanismi molecolari dell’HD con una precisione prima impossibile. I dati emergono in gran parte grazie alla donazione di tessuti cerebrali da parte di pazienti deceduti, un contributo fondamentale per la ricerca. Il pomeriggio è stato dedicato a una sessione poster con oltre 100 presentazioni scientifiche.