Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2026 – Day 3

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Sessione mattutina: Nuovi strumenti e scienze breakthrough

Taekjip Ha (Boston Children’s Hospital / Harvard) – Osservare la riparazione del DNA molecola per molecola

Ha studia l’espansione somatica del tratto CAG a livello di singola molecola. Quando le ripetizioni CAG si allungano, il DNA può formare delle “bolle” fuori dalla doppia elica. Ha ha costruito una libreria di bolle di diverse dimensioni per studiare quali proteine vi si legano, come le macchine di riparazione del DNA le riconoscono e le correggono, e come il DNA si “piega” in risposta. Il suo laboratorio ha sviluppato anche un nuovo metodo per misurare con maggiore precisione il numero di ripetizioni CAG nel gene HTT, strumento potenzialmente cruciale per monitorare l’espansione somatica.

Alice Stanton (Harvard/MGH) – Mini-cervelli vascolarizzati per modellare la MH

Stanton ingegnerizza organoidi cerebrali 3D — detti “mini-brains” — che includono neuroni, cellule gliali, e soprattutto un network di vasi sanguigni (vascolatura), caratteristica assente nella maggior parte dei modelli analoghi. Partendo da cellule staminali, il suo team assembla strutture che mimano la barriera emato-encefalica umana. I dati mostrano che la struttura e l’organizzazione vascolare sono molto simili a quelle del cervello umano adulto, rendendo questi modelli particolarmente utili per testare come i farmaci attraversano il sangue e raggiungono le cellule cerebrali.

Vincent Dion / Alvaro Murillo Bartolome (Cardiff University) – CRISPR “nickase” per contrarre le ripetizioni CAG

Il gruppo di Dion usa un sistema CRISPR che incide un solo filamento del DNA (nickase), con l’obiettivo di indurre una contrazione delle ripetizioni CAG. In cellule neuronali derivate da staminali hanno osservato contrazioni. Nei topi HD, il trattamento ha ridotto gli aggregati di proteina HTT nello striato, attenuato le alterazioni del trascrittoma e migliorato la coordinazione motoria. La sfida per l’uso umano: attualmente il sistema richiede due virus vettori anziché uno, con potenziale rischio immunitario da valutare in ulteriori studi.

Gregory Verdine (Harvard) – Aggredire i bersagli “indruggabili” ispirandosi alla natura

Verdine propone un approccio biomimetico: reingegnerizzare molecole naturali — come le alfa-eliche transmembrana — per colpire bersagli intracellulari finora considerati inaccessibili ai farmaci. Il suo metodo delle molecole “staplizzate” ha già prodotto un candidato oncologico con risposte cliniche straordinarie, in via di approvazione FDA entro il 2027. Verdine sta applicando questa filosofia anche agli ASO (oligonucleotidi antisenso) per il silenziamento selettivo dell’allele HTT espanso, riferendosi anche al trial di Wave Life Sciences.

Aseem Ansari (St. Jude) – Piccole molecole contro le ripetizioni patologiche del DNA

Ansari lavora su small molecules capaci di agire direttamente sul DNA/RNA ripetuto, alternativa più accessibile agli ASO (che richiedono somministrazione spinale). Il suo approccio utilizza molecole bimodali — una parte per il targeting genomico, una per reclutare il regolatore BRD4 — in grado di modulare l’espressione genica. Testato su modelli di Atassia di Friedreich e distrofia di Fuchs, il sistema viene ora esplorato per le CAG del gene HTT.

Beatriz Osuna (Tacit Therapeutics) – RNA trans-splicing per riparare il messaggero HTT

Tacit Therapeutics usa un sistema di editing dell’RNA (trans-splicing) veicolato da un virus non patogeno per “correggere” il messaggero dell’HTT, riducendo il numero di CAG. Su decine di migliaia di candidati molecolari, l’AI ha selezionato tre finalisti testati in topi HD. Il candidato migliore ha mostrato buona riparazione dell’RNA, in particolare nello striato, con produzione di proteina HTT corretta e limitati effetti off-target. Studi di sicurezza e tollerabilità sono in corso.

Sessione pomeridiana: Genetica umana e biomarcatori

Jim Gusella (Harvard/MGH) – Nuove intuizioni dai modificatori genetici dell’esordio

Gusella ha sviluppato metodi statistici avanzati per analizzare i dati umani tenendo conto di età e stadio della malattia. I suoi studi identificano: varianti rare nel gene HTT stesso che influenzano esordio motorio vs. cognitivo; interazioni tra modificatori genetici multipli con effetti non lineari sull’età di esordio; “outlier” — pazienti che non seguono le curve attese — come fonte di nuovi bersagli terapeutici. Un esempio: mutazioni in PMS1 normalmente anticipano l’esordio, ma non sempre; analisi degli outlier ha individuato BRCA2 come gene modificatore.

Qingqin Serena Li (CHDI) & Sahar Gelfman (Regeneron) – Sequenziamento whole-genome e geni di riparazione del DNA

La banca dati Enroll-HD (con sub-studio HDClarity per liquor spinale) fornisce dati clinici e genetici longitudinali su larga scala. Regeneron ha approfondito le varianti rare nei geni di riparazione per capire come influenzano i diversi “milestone” clinici. In parallelo, vengono esplorati gli esosomi — vescicole extracellulari cariche di materiale genetico — come potenziali biomarcatori.

Evan Eichler (University of Washington) – Varianti strutturali e rischio genetico nascosto

Eichler studia grandi variazioni genomiche (delezioni, inserzioni >50 basi) spesso invisibili ai metodi standard. Grazie a nuove tecnologie di sequenziamento, il suo gruppo ha completato le lacune del progetto genoma umano e scopre varianti strutturali rare associate a malattie comuni. Notabile: nella coorte All of Us ha identificato soggetti con >40 CAG in HTT ma senza sintomi né familiarità per MH — potenziale fonte di studio sulla resilienza genetica.

Paolo Beuzer (CHDI) – Un nuovo saggio per tracciare l’espansione somatica in cellule vive

Beuzer propone un metodo indiretto per misurare l’espansione somatica senza biopsie cerebrali: le cellule vengono “nutrite” con un marcatore di DNA sintetico (EdU) che viene incorporato nei siti di riparazione delle bolle CAG. Il segnale è selettivo per le cellule HD e scala con la lunghezza delle CAG. Il blocco di MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 riduce il segnale solo nel gene HTT, confermando la specificità. Il metodo funziona anche in cellule ematiche, aprendo la possibilità di monitorare l’espansione somatica tramite semplici prelievi di sangue nei trial clinici.

Claudia Langenberg (Londra/Berlino) – Multi-omics e AI per la medicina di precisione nella MH

Langenberg integra genetica, proteomica e altri dati biologici su larga scala attraverso approcci multi-omics potenziati dall’AI per identificare pattern predittivi di malattia. Ha dimostrato successo nel mieloma multiplo e sta estendendo il framework alla MH. Principale limite attuale: i database sono prevalentemente composti da persone di ascendenza europea; sono in corso sforzi per diversificarli a livello globale.

Conclusione. Il terzo giorno della conferenza ha consolidato tre direzioni di ricerca convergenti per la MH: la correzione genetica diretta (CRISPR nickase, trans-splicing, small molecules), la comprensione profonda dei meccanismi genetici modificatori, e lo sviluppo di biomarcatori non invasivi per l’espansione somatica — prerequisito fondamentale per i futuri trial clinici.