Ridurre l’attività dei geni di riparazione del DNA rallenta l’espansione CAG nella malattia di Huntington

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Fonte: HDBuzz – Shota Shibata, a cura di Dr. Sarah Hernandez – 16 marzo 2026

Un nuovo studio guidato dalla dottoressa Sarah Tabrizi dell’University College di Londra ha dimostrato, in un sistema cellulare umano, che ridurre parzialmente l’attività dei geni del sistema di riparazione del DNA — noto come Mismatch Repair (MMR) — rallenta significativamente l’espansione della ripetizione CAG fino al 69% nei neuroni umani affetti da malattia di Huntington (HD).

Il contesto: perché l’espansione CAG conta

La HD è causata da una sequenza anomalmente lunga di triplette CAG nel gene HTT. Nelle cellule cerebrali — soprattutto nello striato — questa sequenza tende ad allungarsi ulteriormente nel corso degli anni (espansione somatica), accelerando la progressione della malattia.

Il ruolo del sistema MMR

Il sistema MMR agisce normalmente come un correttore di bozze molecolare del DNA. Tuttavia, di fronte alle strutture insolite formate dalla sequenza CAG ripetuta, commette errori che portano all’inserimento di ulteriori ripetizioni, diventando paradossalmente un motore dell’espansione. Studi genetici su larga scala (GWAS) hanno confermato che varianti naturali nei geni MMR modificano l’età di esordio dei sintomi HD.

Come è stato condotto lo studio

I ricercatori hanno usato cellule della pelle di una bambina con HD giovanile (ripetizione CAG >125), convertendole in cellule staminali e poi in neuroni striatali (neuroni medi spinosi, MSN). Tramite la tecnica CRISPRi — che non taglia il DNA ma ne riduce l’espressione genica, come un “dimmer” molecolare — hanno abbassato selettivamente l’attività di specifici geni MMR: MSH2, MSH3, MSH6 (famiglia MutS), MLH1, PMS1, PMS2, MLH3 (famiglia MutL) e LIG1.

I risultati

Nelle cellule staminali in divisione, ridurre MSH2, MSH3 e MLH1 ha diminuito il tasso di espansione CAG del 60–65%; gli altri fattori MutL (PMS1, PMS2, MLH3) hanno prodotto riduzioni del 25–35%. Nei neuroni, l’attenuazione di MLH1 ha rallentato l’espansione del 69%, mentre PMS1, PMS2 e MLH3 hanno prodotto riduzioni superiori al 20%.

Cosa lo studio non dimostra (ancora)

L’intero lavoro è stato condotto su cellule in laboratorio, non su cervelli viventi, e con una sola linea cellulare. Non sono stati testati sopravvivenza neuronale, funzione cerebrale né sicurezza a lungo termine. Ridurre l’attività dei geni MMR comporta potenziali rischi oncologici, in particolare per MSH2 e MLH1.

Conclusione

Lo studio fornisce una validazione sperimentale, in un contesto umano, del ruolo del sistema MMR nell’espansione somatica CAG. Individua nei geni della famiglia MutL — in particolare PMS1 — bersagli terapeutici promettenti per future terapie “anti-espansione”, che potrebbero ritardare l’insorgenza e rallentare la progressione della malattia di Huntington.