Un gruppo di ricercatori della McMaster University di Hamilton (Canada) ha sviluppato una nuova teoria sulla malattia di Huntington (HD) che è stata accolta in modo favorevole in quanto appare promettente per l’apertura di nuove strade allo sviluppo di farmaci per questa condizione, in grado di correggere la huntingtina mutante difettiva. Lo studio che sviluppa la nuova ipotesi è stato pubblicato online sui “Proceedings of the National Academy of Sciences” (PNAS).
Un gruppo di ricercatori della McMaster University di Hamilton (Canada) ha sviluppato una nuova teoria sulla malattia di Huntington (HD) che è stata accolta in modo favorevole in quanto appare promettente per l’apertura di nuove strade allo sviluppo di farmaci per questa condizione, in grado di correggere la huntingtina mutante difettiva. Lo studio che sviluppa la nuova ipotesi è stato pubblicato online sui “Proceedings of the National Academy of Sciences” (PNAS).
L’HD è una malattia ereditaria e neurodegenerativa con sintomi fisici, cognitivi ed emotivi devastanti. In tutto il mondo, circa una persona su 7.000 può svilupparla. Attualmente non esiste una terapia disponibile per alterarne il decorso.
La malattia neurodegenerativa è causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina chiamata huntingtina. Il team dei ricercatori della McMaster ha scoperto che esiste un tipo unico di signalling proveniente dal DNA danneggiato, che segnala l’attività dell’huntingtina nella riparazione del DNA, e che questa segnalazione è difettosa nell’HD.
«Il concetto di partenza era che se si somministrava la molecola di segnalazione in eccesso, anche oralmente, questo signalling poteva essere ripristinato nel cervello del topo con malattia di Huntington» spiegano gli autori, guidati da Laura Bowie, del Dipartimento di Biochimica e Scienze biomediche alla McMaster. «Il risultato netto è stato che abbiamo ‘aggiustato’ la modifica dell’huntingtina non osservata nell’huntingtina mutante dell’HD».
Partendo da questa ipotesi, il gruppo di studio ha scoperto una molecola denominata N6-furfuriladenina (N6FFA), derivata dalla riparazione del danno al DNA, che ha corretto il difetto osservato nell’huntingtina mutante.
«Basandosi sul dosaggio di questa molecola attraverso vari metodi nei modelli di malattia di Huntington nel topo, i sintomi della malattia di Huntington sono stati invertiti» scrivono Bowie e colleghi. «Anche i livelli proteici della proteina huntingtina sono stati riportati alla normalità». Un fatto che ha sorpreso gli stessi ricercatori.
Ripristinato il signalling della fosforilazione dell’huntingtina
«Il dominio N17 dell’huntingtina è un modulatore della tossicità dell’huntingtina mutante ed è iperfosforilata nell’HD» spiegano gli autori. «Abbiamo quindi condotto analisi ad alto contenuto per trovare composti in grado di ripristinare la fosforilazione di N17».
È emerso un solo principale composto da questo screening, appunto la N6FFA che si dimostrata protettiva nei neuroni di modello HD. Inoltre il trattamento con N6FFA di un modello di topo HD ha corretto i fenotipi HD ed eliminato le inclusioni di huntingtina mutante corticale.
«Abbiamo dimostrato che N6FFA ripristina i livelli di fosforilazione dell’N17 essendo recuperata verso una forma trifosfata dall’adenina fosforibosiltransferasi (APRT) e utilizzata come donatore di fosfato dalla caseina chinasi 2 (CK2)» specificano.
«N6FFA è un prodotto naturale del danno ossidativo del DNA. L’huntingtina fosforilata ridistribuisce funzionalmente e si co-localizza con addotti (specie chimiche ottenute a partire da due o più specie chimiche in seguito all’instaurazione di nuovi legami chimici senza che si abbia la formazione di altre specie chimiche) del DNA (CK2, APRT e N6FFA) in siti di danno indotto al DNA indotto».
Nello studio, infine, i ricercatori presentano un modello in cui questo composto prodotto naturalmente viene recuperato per fornire un substrato trifosfato per segnalare la fosforilazione dell’huntingtina tramite CK2 durante lo stress da basso ATP in condizioni di danno al DNA, con effetti protettivi nei sistemi del modello HD.
L’importanza dello studio..
Fonte: Pharmastar
