*Dott.ssa Marina Frontali (Traduzione da HDBUZZ) https://en.hdbuzz.net/267

La Food and Drug administration (FDA) approva come “Investigational New Drug” la terapia per la riduzione della Huntingtina, AMT-130, e apre la strada alla sperimentazione su pazienti affetti da Malattia di Huntington.

L’agenzia statunitense per il farmaco (FDA) ha dato il consenso alla compagnia Olandese-Americana uniQure per iniziare la sperimentazione umana di una terapia genica per la Malattia di Huntington. Useranno un virus, iniettato nel cervello, che rende le cellule capaci di fabbricare un’arma che riduce la huntingtina dannosa.

FACCIAMO IL PUNTO SULLE TERAPIE CON SILENZIAMENTO GENICO

Il silenziamento genico può essere attuato attraverso molte vie diverse per raggiungere un unico scopo: la riduzione della huntingtina nelle cellule. La MH è dovuta ad una versione mutata del gene della Huntingtina. Il gene è alla radice di ciò che causa la MH, ma il vero danno è prodotto dalla Huntingtina mutata.

Figura 1
Il trattamento con AMT-130 usa virus adeno associati (AAV) per rilasciare una terapia genica che riduce la huntingtina nel cervello.

Le nostre cellule leggono continuamente i nostri geni per fare nuove molecole proteiche. Le proteine sono piccole macchine che permettono alle cellule di rimanere in salute e di svolgere i loro compiti. Ma le nuove proteine non sono prodotte direttamente dal DNA – viene, invece, fatta una copia temporanea del gene, in un linguaggio molto simile al DNA, che si chiama RNA messaggero. Quest’ultimo viene usato per dire all’apparato che forma le proteine cosa deve fare.

Le strategie prevalenti per ridurre la quantità della huntingtina cattiva colpiscono l’agente di mezzo, cioè l’RNA messaggero, che fa la spola tra il DNA che contiene l’informazione genetica e l’apparato che produce le proteine.

Gli approcci esistenti e le novita’ di uNIQURE

E’ un epoca di grandi progressi e ci sono ora vari farmaci, che riducono la huntingtina, prodotti da Ionis-Roche e da Wave Life Science. Tutti questi farmaci si basano su oligonucleotidi antisenso o ASO, cioè piccoli frammenti di DNA sintetico che sono in grado di legarsi al RNA messaggero e a marcarlo come molecola da distruggere.

Verso la fine del 2017 abbiamo saputo che la terapia con RG6042 (Ionis-Roche) è stata la prima ad aver effettivamente ridotto la huntingtina mutata nel sistema nervoso centrale dei pazienti. E, più di recente, sono stati arruolati i primi pazienti per la sperimentazione cardine della Roche, GENERATION HD1, che è la prima sperimentazione di fase 3 per un farmaco che riduce la huntingtina.  Se effettivamente il farmaco sarà in grado di fermare la progressione della malattia, questo permetterà ad RG6042 di avere la approvazione per la commercializzazione.

Esistono tuttavia anche altri approcci e uno di questi è stato recentemente ben valutato dalla FDA. La buona notizia riguarda la compagnia uniQure, che ha sede in Amsterdam e in Massachussets. La differenza rispetto agli ASO, è che si cerca di ridurre la huntingtina usando la terapia genica.

COSA RENDE DIFFERENTE LA TERAPIA GENICA?

I farmaci basati su ASO, come RG6042 della Roche, possono essere fatti di DNA che, però, non rimane permanentemente incorporato nelle cellule del paziente che riceve il trattamento. La terapia genica invece può modificare il DNA delle cellule o inserirvi delle nuove istruzioni geniche.

Sulla carta sembra una piccola differenza, ma invece fa una differenza enorme: i trattamenti di terapia genica possono durare anni o decenni, mentre gli ASO o altri farmaci convenzionali devono essere somministrati continuativamente, perché vengono rapidamente eliminati.

La più ovvia delle terapie geniche sarebbe quella di correggere sul DNA la mutazione che causa la MH. Questa sarebbe certamente una soluzione, ma in pratica è molto difficile ottenerla senza fare danni. Tuttavia le compagnie che ricercano la terapia genica tentano di usarla come si fa con gli ASO: cioè prendendo di mira l’RNA messaggero in modo da ridurre la formazione della huntingtina dannosa.

Il problema è che ogni cellula nervosa con la mutazione produce tutti i giorni la huntingtina mutata. Lo scopo dell’attuale terapia genica è rendere i neuroni delle piccole fabbriche che producono la soluzione del loro problema. Questo si realizza fornendo alle cellule un gene extra con le informazioni per produrre l’arma che distruggerà l’RNA messaggero della huntingtina.  L’arma è un piccolo RNA, chiamato microRNA, disegnato in modo da attaccarsi con precisione al RNA della huntingtina. Quando la cellula si accorge dei due RNA attaccati l’uno all’altro, attiva un suo meccanismo di distruzione di entrambi.

Il tutto sta diventando un po’ complicato: ricapitoliamo

Il problema è che il gene della huntintina produce RNA messaggero che dice alle cellule di produrre la huntingtina mutata. La soluzione è un nuovo gene che produce microRNA, il quale si attacca all’RNA messaggero della huntingtina, causandone la distruzione. Meno è l’RNA messaggero dell’huntingtina, meno sarà la huntingtina prodotta.

Il ruolo dei virus

Figura 2
Forse non volete un’operazione neurochirurgica del tipo ‘ti faccio un buco in testa’… ma un’unica operazione neurochirurgica per iniettare il trattamento di terapia genica nel cervello può produrre benifici a lunga scadenza e addirittura per tutta la vita.

I neuroni non sono, generalmente, cellule rimpiazzabili. Se un neurone muore non viene sostituito da un altro.

Questa è una notizia sia cattiva che buona. Al momento non abbiamo una tecnologia che permetta di rimpiazzare le cellule morte nel cervello dei malati di MH. Ma, d’altro canto, se possiamo fare in modo che un neurone diventi un produttore di farmaco, dobbiamo farlo una volta sola, perché, si spera, il neurone vivrà quanto vive il paziente.

La terapia genica per malattie neurologiche usa i virus per ottenere proprio questo. La ricerca ha usato per decenni piccoli virus innocui, detti virus adeno-associati o AAV. I virus hanno un solo scopo nella vita: entrare in un cellula e fare in modo che la cellula replichi il suo DNA. Normalmente questo produce un danno. Ma se ritagliamo il DNA del virus e mettiamo al suo posto le istruzioni per produrre qualcosa che salva la cellula? Così facendo, sfrutteremo la straordinaria capacità del virus di entrare nella cellula e riprogrammare la sua attività col nuovo DNA.

Avere un trattamento a lunga scadenza con una singola dose di farmaco sembra splendido. Ma ci sono un paio di contropartite. La prima è che il virus può entrare nei neuroni solo attraverso un’iniezione nel cervello. Questa operazione neurochirurgica è necessaria per ottenere il rilascio del carico virale esattamente nel punto in cui è necessario. Va da sé che la chirurgia cerebrale non è una passeggiata. L’altra contropartita è che eventuali effetti dannosi della terapia durano quanto durano gli effetti positivi e può essere impossibile eliminarli. E’ un metodo ad alto rischio e alto beneficio.

AMT-130 e l’approvazione IND

Fig. 3 AMT-130 e l’approvazione IND La terapia genica è una strategia ad alto rischio ed alto beneficio. I benefici possono durare a lungo, ma anche i danni. Questo richiede una pianificazione accurata e una conduzione cauta della sperimentazione clinica.

La uniQure ha lanciato il suo cappello nel ring della terapia genica per la Malattia di Huntington creando un AAV con le istruzioni per un microRNA che si attacca l’RNA messaggero della huntingtina. L’intero pacchetto, costituito dal virus e dalle istruzioni aggiunte, è “il farmaco” che si chiama AMT-130. La compagnia ha annunciato, poco tempo fa, che la Food and Drug Administration (FDA), che regolamenta i farmaci e la loro sperimentazione clinica negli Stati Uniti, ha concesso all’AMT-130 lo status di Investigational New Drug (IND) [Nuovo farmaco per la ricerca]. Questo è un passo fondamentale per ogni nuovo farmaco e un tappa importante che deve essere superata per poter procedere alla sperimentazione umana. L’annuncio della uniQure ci dice che la FDA ha controllato i dati dell’AMT-130 e il piano di sperimentazione, e su questa base gli concede di proseguire negli studi.

Non sappiamo esattamente quali siano i documenti che la uniQure ha presentato per ottenere la IND, perché sono dati confidenziali. Ma nei congressi del 2018 la uniQure ha presentato dei dati che mostrano come la AMT-130 possa portare il suo carico genetico all’interno dei neuroni, in seguito alla iniezione dei virus nel cervello di topi Huntington e che con questo si è ridotta la quantità di huntingtina prodotta. I topi che avevano ricevuto il trattamento stavano meglio e vivevano più a lungo di quelli che non l’avevano ricevuto. La sperimentazione su mini-maialini, che hanno un cervello assai più grande, ha anche mostrato che il carico virale si è diffuso in regioni cerebrali, ritenute importanti per la MH, anche lontane dal punto di iniezione.

Nella richiesta della IND, in aggiunta ai dati sulla sperimentazione animale, sono stati presentati dati relativi alla sicurezza del farmaco, alle modalità della sua fatturazione, nonché tutta la informazione su come sarà pianificata la sperimentazione umana, sulla idoneità degli sperimentatori e sui protocolli da usare.

Cosa succede adesso?

Con la concessione della IND, la uniQure sta accelerando i tempi di realizzazione dei suoi piani molto ambiziosi.

La tappa successiva alla IND in genere è l’avvio della prima sperimentazione umana. Nelle sperimentazioni umane con altri farmaci, le compagnie hanno combinato gli inziali studi sulla sicurezza del farmaco (nota come Fase I) con alcune misure che mostrino che il bersaglio è stato colpito (informazione che normalmente viene ottenuta con studi di Fase II).

In accordo con questa impostazione, il comunicato della uniQure dice: “L’ottenimento della IND da parte della FDA consente ad uniQure di iniziare il suo studio clinico randomizzato e controllato di fase I/II del farmaco AMT-130 a dosi crescenti, per valutarne la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di un unico trattamento in pazienti con MH. La uniQure prevede di iniziare il trattamento nella seconda metà di quest’anno in vari centri clinici negli Stati Uniti”.

Nonostante i comunicati stampa talvolta promettano più di quello che si può realizzare, è tuttavia incoraggiante che la uniQure pianifichi l’inizio della sperimentazione nella seconda metà del 2019, avendo già un piano dettagliato per questo studio. Non sappiamo ancora tutti i dettagli dello studio (né i centri dove si svolgerà), ma ci aspettiamo di avere notizie nel corso del 2019.

Cosa abbiamo in sostanza?

Ci sono ancora molte cose da fare ma, nell’insieme, abbiamo fatto un grosso passo nella direzione giusta e vi suggeriamo di annoverare questo annuncio tra le cose buone del 2019. Abbiamo iniziato l’anno con due straordinari progetti di riduzione della huntingtina in pazienti tramite ASO, ed ora la prima terapia genica per ridurre la huntingtina inizierà probabilmente in parallelo. Alcune altre compagnie stanno lavorando su altri approcci alla terapia genica, come Voyager e Spark Therapeutics, anche se nessuna di loro ha la IND che la uniQure ha ottenuto.

Ciascun approccio alla terapia della MH ha i suoi benefici e i suoi rischi e, allo stato attuale, nessuno sa quale sia il migliore. E’ per questo che è importante avviare sperimentazioni umane in parallelo.

E’ veramente incoraggiante che queste varie compagnie e le Agenzie del farmaco si rendano conto del potenziale che c’è in questi programmi. Speriamo di potervi dare notizie ancora migliori nel corso del 2019.

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