Studio dell’instabilità somatica come modificatore della storia naturale della malattia
Dott. Alessandro Vaisfeld
Nella Malattia di Huntington l’età di esordio delle principali manifestazioni cliniche è piuttosto variabile. È oramai ben noto che essa dipende in larga parte dal numero di triplette CAG presenti sebbene, a parità di dimensioni dell’espansione, si osservi una certa variabilità fra individuo e individuo.
Questa sembra essere legata ad un fenomeno chiamato instabilità somatica delle triplette ripetute. Si tratta, in sostanza, del fatto che, se contiamo il numero di triplette presente in ogni singola cellula troviamo che le varie cellule hanno numeri diversi di triplette. Questo accade soprattutto quando le triplette sono oltre il numero di 35. Anche il sangue, che viene usato per il test geneticoci dà un numero modale di triplette (ad esempio 45 CAG). Ma se eseguissimo la stessa analisi su ogni singola cellula potremmo trovare o un numero di CAG più alto, frutto di espansione, o più basso, frutto di una riduzione delle triplette… E’ stato visto che la massima differenza tra il numero di triplette di singole cellule è proprio nel cervello e in particolare nel nucleo striato che è la sede iniziale (benché non esclusiva) della malattia di Huntington…
E’ stato visto che nei pazienti, a parità di triplette al test genetico, le persone con età di esordio più precoce presentano nelle cellule nervose un numero di triplette assai maggiore di quello rilevabile nel sangue… Questo fenomeno per il momento è stato descritto in cellule del cervello. Visto, però, che non è possibile prelevare cellule cerebrali per valutare quanto si sono espanse le triplette e quindi per avere, ad esempio, una valutazione piu accurata dell’età a cui comincerà la malattia, si è pensato di studiare i geni che possono influire sull’instabilità delle triplette tra le diverse cellule: Tuttavia, le varianti geniche finora identificate hanno scarsa ricaduta nell’interpretare quello che succede nella realtà della malattia umana. Date queste premesse, in collaborazione con il gruppo del Prof. Bernhard Landwehrmeyer dell’Università di Ulm, abbiamo deciso di valutare l’instabilità somatica (cioe’ la variabilità del numero di triplette) su serie di cellule differenti di sangue periferico, con l’intento di vedere se troviamo una popolazione di cellule che abbia una instabilità delle triplette tale da poterci permettere una migliore previsione dell’età all’esordio. Lo studio è in corso e la fase di arruolamento dei pazienti è attiva: ad oggi sono stati prelevati campioni di sangue da circa 15 pazienti.
L’obiettivo è quello di determinare il grado di instabilità somatica delle triplette CAG espanse attraverso il calcolo di un indice di instabilità delle triplette in tessuti facilmente prelevabili di pazienti HD. Il passo successivo sarà quello di correlare l’indice così ottenuto con alcune caratteristiche della malattia, tra cui l’età di esordio dei disturbi motori e la progressione della malattia,. Tutto questo potrebbe avere grande rilevanza nel fornire nuovi dati di supporto alla comprensione del complesso meccanismo patogenetico HD nell’Uomo.
La partecipazione è su base volontaria; nel colloquio informativo che precede l’eventuale prelievo di sangue viene chiaramente spiegato ai partecipanti che i risultati saranno utili nel loro complesso. Non sono invece previste, almeno nel corso dello studio pilota in corso, informazioni clinicamente utili per il singolo individuo.
Per concludere, teniamo a rimarcare come il solo numero di CAG ad oggi non è utilizzabile per predire l’età di esordio nel singolo paziente, poiché vi sono persone con lo stesso numero di CAG ed età di esordio dei sintomi estremamente variabile [3]. Gli strumenti informatici che si possono trovare in rete e che promettono di predire l’esordio e il decorso della condizione solo in base al numero di CAG riscontrate nel test genetico, sono pertanto da considerare del tutto inaffidabili e il loro utilizzo è assolutamente sconsigliato.
*Genetista, Istituto di Medicina Genomica Univ, Cattolica del S. Cuore
Articolo pubblicato nel periodico Aprile/Luglio 2019
