LEXINGTON, Mass. E AMSTERDAM, Paesi Bassi, 19 dicembre 2019 (GLOBE NEWSWIRE) – uniQure NV (NASDAQ: QURE), una delle principali società di terapia genica che promuove terapie trasformative per pazienti con gravi esigenze mediche insoddisfatte, ha annunciato oggi due pubblicazioni di dati preclinici del suo candidato alla terapia genica AMT-130 nella Malattia di Huntington, nelle riviste Nucleic Acids Research and Molecular Therapy – Methods & Clinical Development .
La prima pubblicazione su Nucleic Acids Research esamina la tollerabilità e l’efficacia dell’abbassamento non selettivo della proteina huntingtina (HTT) utilizzando un micro-RNA codificato AAV5 destinato all’HTT umano (AAV5-miHTT) nel modello murino Hu128 / 21 umanizzato della malattia di Huntington. Il modello Hu128 / 21 rappresenta un modello geneticamente accurato della Malattia di Huntington, in quanto esprime sia il transgene HTT umano mutante che quello normale a lunghezza intera. Gli animali hanno ricevuto infusioni intrastriatali bilaterali mediante erogazione potenziata per convezione della dose di controllo o tre dosi ascendenti all’inizio della malattia e sono stati valutati per 7 mesi, quando sono stati sacrificati.
Una soppressione dose-dipendente di HTT integrale (sia di tipo normale che mutante) è stata osservata 7 mesi dopo una singola iniezione di AAV5-miHTT, con riduzioni del 92% nello striato e del 64% nella corteccia frontale. L’AAV5 ha anche mostrato un’ampia distribuzione in tutti i punti valutati ed è stato chiaramente osservato nello striato, nell’ippocampo e nella corteccia. Questi dati sono coerenti con studi precedenti e dimostrano inoltre che l’AAV5 è sottoposto a trasporto assonale anterogrado e retrogrado dopo infusione, con conseguente ampia trasduzione delle strutture colpite dalla Malattia di Huntington. AAV5-miHTT ha comportato miglioramenti sia cognitivi che psichiatrici, nonché la prevenzione della degenerazione neuronale, indicando il potenziale beneficio terapeutico dell’abbassamento non selettivo dell’HTT. Gli autori hanno concluso che il modello Hu128 / 21 non è l’ideale per valutare i cambiamenti terapeutici nelle prestazioni motorie a seguito dell’obesità intrinsecamente crescente nei topi che probabilmente ha contribuito a deficit motori progressivi. Gli autori hanno citato una migliore coordinazione motoria in un modello murino R6 / 2 che dimostra meglio la caratteristica perdita di peso associata alla Malattia di Huntington.
La tollerabilità è stata valutata utilizzando misure di gliosi, morfologia cerebrale, peso corporeo e sopravvivenza. I risultati hanno dimostrato che l’abbattimento non selettivo dell’HTT era sicuro e ben tollerato nel modello di topo umanizzato, anche in assenza di HTT di topo di tipo normale. Inoltre, non sono state osservate variazioni delle dimensioni del ventricolo laterale ad alcuna dose testata.
“L’impatto su molte caratteristiche della Malattia di Huntington con l’approccio della terapia genica AMT-130 è incoraggiante e supporta la sua continua valutazione nei pazienti con questa malattia debilitante”, ha dichiarato Michael R. Hayden, Killiam professore di genetica medica presso il CMMT e l’Università di British Columbia e coautore dello studio.
Questi risultati sono stati ulteriormente supportati da uno studio recentemente pubblicato in Terapia molecolare – Metodi e sviluppo clinico , su colture di cellule neuronali e astrocitiche derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) da due pazienti con Malattia di Huntington con diverse lunghezze di ripetizione CAG.
I risultati di questo studio hanno dimostrato una significativa riduzione non selettiva fino al 68% dell’HTT umano nei neuroni e astrociti iPSC derivati dal paziente con Malattia di Huntington, senza tossicità osservata o effetti fuori bersaglio nell’espressione e nella regolazione genica.
“Questi risultati sono molto incoraggianti nel contesto dell’AMT-130 come potenziale terapia genica per la Malattia di Huntington, dove è necessaria una soppressione duratura e potente della proteina huntingtina nello striato e nella corteccia”, ha affermato Sander van Deventer , MD, Ph.D. , Ricerca EVP e sviluppo prodotto. “Inoltre, questi studi esaminano per la prima volta la tollerabilità e l’efficacia dell’abbassamento non selettivo dell’HTT umano e dimostrano che l’approccio è ben tollerato, anche in assenza di proteina huntingtina normale. I dati forniscono ulteriore supporto per la potenziale sicurezza ed efficacia dell’AMT-130 e restiamo entusiasti di far progredire il nostro recente studio clinico di fase I / II sull’AMT-130 in pazienti con Malattia di Huntington. ”
La pubblicazione, “Potente e prolungato abbassamento della huntingtina tramite AAV5 che codifica il miRNA preserva il volume striatale e la funzione cognitiva in un modello murino di topo umanizzato della Malattia di Huntington”, è disponibile online sulla rivista Nucleic Acids Research.
La pubblicazione, “AAV5-miHTT abbassa l’hRR di ricerca e mRNA e proteine senza effetti fuori bersaglio in colture e astrociti neuronali derivati dal paziente”, è disponibile online sulla rivista Molecular Therapy – Methods & Clinical Development.
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Un’illustrazione animata della somministrazione neurochirurgica della terapia genica AMT-130 per la malattia di Huntington
