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I risultati di GENERATION HD2 non hanno mostrato benefici clinici con tominersen. Interrotto anche lo studio POINT-HD su RG6496 dopo nuovi dati emersi dagli studi sugli animali.

Roche ha annunciato l’interruzione di due programmi sperimentali dedicati alla malattia di Huntington: tominersen, studiato nella sperimentazione GENERATION HD2, e RG6496, valutato nello studio POINT-HD.

Le due decisioni derivano da risultati differenti e indipendenti tra loro. Pur rappresentando una notizia deludente per le famiglie e per la comunità scientifica, i dati permetteranno di orientare meglio le future strategie terapeutiche.

Tominersen: ridotta la huntingtina, ma senza benefici clinici

Tominersen è un oligonucleotide antisenso, o ASO, progettato per ridurre la produzione della proteina huntingtina. Il farmaco veniva somministrato attraverso una puntura lombare.

Lo studio di fase II GENERATION HD2 ha coinvolto 301 partecipanti, tra i 25 e i 50 anni, con malattia in fase molto precoce o iniziale, distribuiti in 15 Paesi, compresa l’Italia. Il trattamento prevedeva una dose di 100 milligrammi, somministrata tre volte l’anno per almeno 16 mesi.

Secondo i risultati preliminari comunicati da Roche, tominersen:

• è stato generalmente ben tollerato e non ha mostrato nuovi segnali di sicurezza;
• ha ridotto significativamente la huntingtina mutata;
• ha ridotto anche i livelli di neurofilamento leggero, o NfL, un biomarcatore collegato al danno neuronale;
• non ha però prodotto un miglioramento clinico significativo rispetto al placebo.

In altre parole, il farmaco ha ottenuto l’effetto biologico previsto, riducendo la proteina bersaglio, ma questo risultato non si è tradotto in un rallentamento misurabile della malattia o in un beneficio concreto per i partecipanti. Per questo Roche ha deciso di non proseguire lo sviluppo di tominersen.

Questo dato è particolarmente importante: dimostra che modificare un biomarcatore non significa necessariamente migliorare le condizioni cliniche della persona. Le future sperimentazioni dovranno chiarire meglio quale tipo di huntingtina ridurre, in quali aree del cervello, con quale intensità e in quale fase della malattia.

RG6496: stop dopo nuovi risultati sugli animali

La seconda interruzione riguarda RG6496, un altro farmaco sperimentale di tipo ASO. A differenza di tominersen, RG6496 era stato progettato per ridurre selettivamente la huntingtina mutata, riconoscendo una particolare variazione genetica presente soltanto in una parte delle persone con Huntington.

Lo studio di fase I POINT-HD era appena iniziato e aveva coinvolto soltanto tre partecipanti. Il suo obiettivo iniziale era verificare sicurezza e comportamento nell’organismo dopo una singola dose.

Parallelamente, Roche stava conducendo studi di più lunga durata sugli animali, necessari per valutare la possibilità di somministrare ripetutamente il farmaco. I nuovi dati hanno indicato che RG6496 non poteva essere utilizzato in modo cronico attraverso dosi ripetute.

Roche ha precisato che non sono emerse preoccupazioni per le persone che hanno ricevuto una singola dose. I partecipanti già trattati continueranno comunque a essere controllati secondo il protocollo previsto.

La ricerca sulla riduzione della huntingtina non finisce qui

L’interruzione dei due programmi non dimostra che l’intera strategia di riduzione della huntingtina sia sbagliata. Dimostra, però, che ridurre la proteina non è sufficiente, da solo, a garantire un beneficio clinico.

Dose, durata, modalità di somministrazione, selettività del farmaco e fase della malattia potrebbero fare una differenza decisiva. Altri gruppi di ricerca stanno infatti studiando approcci diversi, tra cui farmaci orali, terapie geniche e molecole capaci di ridurre più selettivamente la huntingtina mutata.

Roche ha inoltre confermato che lo studio di fase I/II sulla terapia genica sperimentale RG6662, precedentemente denominata SPK-101, prosegue secondo programma. I dati completi dei due studi interrotti continueranno a essere analizzati e saranno presentati in futuri congressi scientifici.

Una delusione, ma anche un risultato necessario

Per le famiglie coinvolte, soprattutto per chi ha partecipato agli studi, questa notizia è inevitabilmente dolorosa. Tuttavia, interrompere una sperimentazione che non dimostra un beneficio reale è una parte essenziale della ricerca scientifica.

Dal 2015, oltre 1.500 persone e famiglie hanno contribuito ai programmi Roche sulla malattia di Huntington. Grazie a questa partecipazione è stato dimostrato che la huntingtina può essere ridotta nell’essere umano ed è stato possibile raccogliere informazioni che influenzeranno la progettazione delle prossime terapie.

Il risultato non è quello sperato, ma non è un risultato inutile: indica con maggiore chiarezza quali strade non hanno funzionato e quali domande la ricerca dovrà affrontare prima di arrivare a una terapia realmente capace di modificare il decorso della malattia.