I ricercatori sperano di lanciare la sperimentazione clinica entro 18 mesi.
Attualmente non esiste alcun trattamento per arrestate la progressione della Malattia di Huntington (MH), una patologia genetica mortale che lentamente priva i malati delle loro abilità fisiche e mentali. I ricercatori dell’Università della California – Scuola di Medicina di San Diego, hanno adesso scoperto che un composto già esistente, precedentemente testato per il diabete, è in grado di offrire la speranza di rallentare la MH e i suoi sintomi.
Lo studio è pubblicato nel numero online di Nature Medicine del 7 dicembre 2015
“Siamo molto entusiasti del nostro test pre-clinico su questo composto (KD3010)”, ha dichiarato Albert La Spada, medico e ricercatore, professore di pediatria, di medicina cellulare e molecolare e di neuroscienze presso la Scuola di Medicina di San Diego dell’Università della California. “Ha migliorato la funzione motoria, ridotto la neurodegenerazione e aumentato la sopravvivenza in un modello murino della Malattia di Huntington e ha diminuito la tossicità nei neuroni generati dalle cellule staminali umane MH.”
La Spada ha affermato che tali risultati sono particolarmente notevoli perché il farmaco è stato ben tollerato dai partecipanti ad uno studio clinico di Fase Ib per il diabete, condotto nel 2006, da una società di biotecnologie ora chiusa.
“Abbiamo un farmaco che è stato approvato per uso umano dalla FDA (Food and Drug Administration – Agenzia Statunitense per gli Alimenti e i Medicinali) in una sperimentazione clinica. Esso non ha prodotto alcun effetto collaterale significativo. Questo significa che ha un buon profilo di sicurezza, per cui è probabile che possa essere testato in pazienti Huntington molto prima di altri composti che non sono stati testati nell’uomo. Ciò è importante perché al momento non esiste nulla che possa alterare la progressione di questa malattia devastante. “
La scoperta di La Spada del potenziale del farmaco anche in MH si basa su oltre un decennio di ricerche relative alla patologia molecolare alla base della malattia. Molto del lavoro svolto è incentrato su proteine mal ripiegate, note per essere le principali responsabili in MH e diverse altre malattie neurodegenerative.
In MH, una mutazione ereditata nel gene della huntingtina (htt) si trasforma in proteine htt mal ripiegate che si accumulano in alcune cellule del sistema nervoso centrale, portando ad un progressivo deterioramento del controllo del movimento involontario, a declino cognitivo e a problemi psicologici. Circa 30.000 americani hanno la MH ed oltre 200.000 rischiano di ereditare la malattia.
Albert La Spada, che è anche capo della Divisione di Genetica presso il Dipartimento di Pediatria della Scuola di Medicina dell’UC di San Diego, al momento si sta consultando con altri ricercatori della MH sulla configurazione della sperimentazione clinica e spera di avviare un trial con KD3010 entro 18 mesi.
Nel corso degli anni, La Spada e il suo laboratorio hanno cercato di chiarire quali siano le azioni cellulari innescate dal gene mutante htt, nella speranza di comprendere appieno in che modo la mutazione del gene causi il progressivo crollo delle cellule nervose del cervello nella MH.
Con un importante risultato raggiunto nel 2006, La Spada ed altri hanno dimostrato che il gene mutato htt interferisce con la funzione della PGC-1 alfa, una proteina regolatrice fondamentale per la creazione e il funzionamento dei mitocondri, la fabbrica di energia delle cellule. “Interrompendo questa funzione, il gene mutante htt riduce la funzione energetica necessaria per la sopravvivenza di una cellula nervosa”, ha affermato La Spada.
Nel 2012, ha ampliato lo studio del ruolo della PGC-1 alfa nella MH con la scoperta che la sua disgregazione indebolisce anche la capacità delle cellule cerebrali sane di degradare molecole danneggiate. La Spada ha spiegato che tutto questo porta ad un accumulo di proteine problematiche mal ripiegate, un segno distintivo della Malattia di Huntington. Di contro, ha scoperto che innalzare i livelli di PGC-1 alfa in topi MH praticamente eliminava le proteine mal ripiegate e salvava i topi MH dalla malattia neurologica e dalla neurodegenerazione .
Nel suo ultimo studio, La Spada ha indagato più in profondità l’attività ridotta della PGC-1 alfa valutando alcuni fattori chiave di trascrizione che si basano sulla PGC-1 alfa per la loro capacità di funzionare. La Spada e i colleghi hanno notato che uno di essi, il recettore della proliferazione perossisomiale delta (PPARδ), fisicamente interagisce con la proteina htt nel cervello dei topi MH, e che la sua funzione era notevolmente compromessa nelle cellule nervose MH. PPARδ era già stato ampiamente studiato nel muscolo scheletrico, scoprendo che esso migliora l’attività fisica. “Abbiamo capito che PPARδ era espresso in quantità ancora più grandi nel cervello e abbiamo cominciato a sospettare che potrebbe essere importante per la funzione cerebrale”, ha affermato La Spada.
I ricercatori hanno allevato topi con una versione mutante di PPARδ che si sarebbe poi disattivato, riducendo in tal modo la produzione di energia e la degradazione di proteine mal ripiegate nelle cellule nervose. “Questi topi hanno sviluppato sintomi molto gravi della Malattia di Huntington”, ha riferito La Spada. “Questo ci ha rivelato che PPARδ era necessario per esser certi che i neuroni lavorassero in modo ottimale.”
All’incirca nello stesso periodo, La Spada è venuto a conoscenza di un farmaco – il KD3010 – creato un decennio prima e testato in sperimentazioni sul diabete, che aumenterebbe l’attività di PPARδ. L’anno scorso, il team di La Spada ha sintetizzato il composto e ha cominciato a testarlo in topi MH. “Abbiamo assistito a miglioramenti significativi in termini di neurodegenerazione”, ha affermato. “Esso ha inoltre prolungato la loro vita del 16 per cento.”
A livello cellulare, La Spada ha asserito che il farmaco ha migliorato la produzione di energia mitocondriale e ha aiutato i topi a sbarazzarsi delle proteine mal ripiegate. Dal momento che proteine mal ripiegate sono alla base anche della Malattia di Alzheimer, del Parkinson e di altre patologie neurodegenerative, La Spada si augura che, in caso di successo nella MH, il composto possa essere testato anche in altre malattie neurologiche correlate.
Fonte: UC San Diego Health
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